Substitution aromatique nucléophile par Addition -Élimination.

Mécanisme.

Or on se rapelle que la même énergie pour le cation primaire Et⁺ = 274 kcal.mol^-1
                                                    pour le cation secondaire i-Pr⁺ = 247 kcal.mol^-1
                                                    et pour le cation tertiaire t-Bu⁺ = 230.kcal.mol^-1
On en conclue une grande difficulté de formation du cation benzènique.

Il existe plusieurs mécanismes par lesquels une substitution aromatique globale peut néanmoins se faire. On ne verra ici que l'addition-élimination et l'élimination-addition. Les substitutions via des intermédiaires organo-métalliques seront vues ailleurs.

Le mécanisme d'addition-élimination utilise l'orbitale vacante * comme point d'attaque initial par le nucléophile. Ceci permet la liaison entre le nucléophile et l'aromatique sans déplacement d'un substituant existant. Si l'attaque se fait sur un site occupé par un leaving-group potentiel, une substitution globale peut se faire dans une seconde étape quand le leaving-group est expulsé.

L'intermédiaire d'addition est isoélectronique de l'anion pentadiènyle.

La HOMO de l'anion pentadiènyle est 3, qui a une densité électronique forte en ortho et para de la position attaquée. L'intermédiaire est donc fortement stabilisé par les électroattracteurs situés en ortho et para. De tels substituants activent le cycle pour une substitution nucléophile. L'effet le plus fort est celui du groupe nitro, mais les groupes cyano ou carbonyles exercent aussi une action favorable. De façon générale, la substitution nucléophile aromatique est coûteuse en énergie, même en présence de substituants activants. Le processus rompt la résonance aromatique. Sans groupe activant, la réaction ne se produit que dans des conditions extrêmes.

Le rôle du groupe partant est quelque peu différent que dans les SN1 et SN2 de la série aliphatique. Dans ces cas la force de la liaison est souvent le facteur dominant, entraînant un ordre de réactivité: I > Br > Cl > F. En série aromatique, la formation de l'intermédiaire d'addition est habituellement déterminante, en conséquence, l'énergie de liaison avec le leaving-group n'influence pas la vitesse globale. Quand cela se produit l'ordre observé est alors: F > Cl > Br > I. Cet ordre est du à la stabilisation de l'intermédiaire d'addition par effet de champ. Il est alors celui des électronégativités.
La réactivité relative dans la série des para-halogènonitrobenzènes avec le méthanoate de sodium est la suivante à 50°C.(vitesses par rapport au Cl)
F (312) >> Cl (1) > Br (0,74) > I (0,36) .

D'autres groupes que les halogènes, peuvent jouer le rôle de leaving-group. Les alkoxy, peu actifs en SN2, sont substituables dans les aromatiques. La raison est la même que pour l'inversion de l'ordre de réactivité des halogènes. La vitesse déterminante est l'addition, et l' alkoxyde est éliminé par le réaromatisation très exothermique. Les groupes nitro et sulfonyles sont aussi substituables.

Les intermédiaires d'addition sont fréquemment détectables par spectroscopie, et parfois isolables. Ils sont appelés complexes de MESENHEIMER. Ils sont souvent colorés, spécialement dans le cas de ceux stabilisés par le groupe nitro.

La gamme de nucléophiles capable de participer à ces réactions est analogue à celle des SN2 et comprend les alkoxydes, phénoxydes, sulfures, fluorures et amines. Il y a peu d'exemples d'arylation de carbanion par substitution nucléophile aromatique. Une raison en est que les nitroaromatiques réagissent souvent avec les carbanions par un processus plus complexede transfert électronique.

Les effet de solvant sont aussi comparables à ceux observés dans les SN2. Les solvants aprotiques polaires, les éthers couronnes, et les catalyseurs de transfert de phase, peuvent tous accélérer la substitution en donnant un nucléophile plus réactif faiblement solvaté.

Un des exemples les plus représentatifs de cette réaction est la réaction des amines sur le 2,4-difluorobenzène. Cette réaction a été utilisées par SANGER, (1949), pour identifier l'azote de l' aminoacides terminal dans les protéines. Cette réaction a ouvert la voie à l'analyse structurale des protéines et des autres biopolymères.

Des analyses de mécanismes ont été menées sur les réactions des amines sur les halogénures et les éthers de nitroaryle. Le schéma général de l' addition-élimination est applicable à celles-ci.

Les résultats de l'analyse cinétique détaillée sont nécessaires pour évaluer l'importance de l'étape de déprotonation. C'est quelques fois l'étape déterminante.

Parmi les composés hétéroaromatiques, les pyridines subissent des substitutions nucléophiles sur les carbones en C2 et en C4. L'azote du cycle est attracteur et activant en stabilisant l'intermédiaire d'addition. Ce type de réaction est particulièrement important dans la série des pyrimidines.
Les 2-halopyridines sont d'excellents substrats pour les SNAr. La réaction se produit aussi facilement avec les autres systèmes hétérocycliques comme les 2-haloquinolines et les 4-haloisoquinolines, dans lesquelles un "leaving-group" potentiel est voisin de l'azote aromatique. Les 4-halopyridines et les molécules analogues peuvent aussi donner des substitution par une addition-élimination nucléophile.

Une variante de la substitution aromatique nucléophile et un processus où le leaving-group est une partie du nucléophile entrant. Elle est appelée substitution nucléophile assistée.

Ces réactions ont été réalisées avec Z=: CN, RSO₂, CO₂R, et SR, et X=: F, Cl, Br, I, ArO, ArS ainsi que (CH₃) ₂NCS₂.

Substitution par Addition-élimination. Exemples.

94%

85%
 

96%

 

80-82%

92%

Substitution aromatique nucléophile par Élimination-Addition. Mécanismes.

Un trait caractéristique de ce mécanisme est la géométrie du produit. Le groupe nucléophile entrant ne se fixe pas toujours sur le carbone qui a été porteur du leaving-group. Si les positions sont repérables, deux au moins (trois sont théoriquement possibles) composés sont obtenus.

Le benzyne a été observé par spectroscopie en milieu d'isolement inerte à très basse température. Pour cette étude la molécule a été formée par photolyse à partir d'un peroxyde.

Plusieurs représentations de la triple liaison existent. La plus utilisée est proche du benzène, avec une liaison faible, formée par le recouvrement, dans le plan du cycle, de deux orbitales sp2. D'après les calculs d'orbitales moléculaires, il est possible qu'il y ait une liaison entre les deux déhydro-carbones, bien que la force de la liaison soit moindre qu'une triple liaison normale.

L'analyse du spectre infrarouge du milieu d'isolement donne une longueur de liaison à 1,35 Å d'environ 0,05 Å inférieure à la liaison benzénique normale.

Un des premiers cas où l'existence du benzyne a été établie est la réaction du chlorobenzène dans l' amidure de potassium en 1956 par J.D. Roberts A partir de composé marqué au carbone 14 deux anilines différentes se sont formées.

Le mécanisme d'élimination addition est favorisé par tout effet électronique qui aide à l'arrachement du proton par une base forte et par la nature de l' halogène. Dans l'ammoniac liquide on observe le classement de réactivité Br > I > Cl > F, pour la réaction de KNH₂ avec les halogénures d'aryles. Cet ordre est interprété comme le résultat de deux effets contradictoires. L'effet de champ et la force de liaison C-X, le premier aide à l'arrachement du proton (F > Cl > Br > I) et le second favorise l'élimination du leaving-group (I > Br > Cl > F ). Avec les organométalliques comme base dans les solvants aprotiques, l'acidité de l'hydrogène est le facteur dominant, l'ordre de réactivité est alors (F > Cl > Br > I).Ainsi avec les organo-lithiens dans les solvants aprotiques, l'ordre de réactivité croissante F>Cl>Br>I qui indique que alors l'arrachement du proton est le facteur dominant de la réactivité.

L'addition de nucléophiles tels que l'ammoniac, ou les alcools ou de leur bases conjuguées survient très rapidement. On suppose que ces additions nucléophiles impliquent une capture du nucléophile, suivie d'une protonation pour donner un benzène substitué.

La régiosélectivité de l'addition nucléophile est influencée par le substituant adjacent à la triple liaison

Les groupes électroattracteurs tendent à favoriser l'addition du nucléophile au plus loin de la "triple liaison", puisqu'ils permettent la meilleure stabilisation de la charge négative formée. Les groupes électro-donneurs tendent à favoriser l'addition du nucléophile au plus près de la "triple liaison". La sélectivité n'est pas habituellement très grande et la formation des deux isomères à partir de benzène monosubstitué est courante.

En plus de l'action d'une base forte, il existe plusieurs méthodes pour former un benzyne à partir d'un halobenzène. La méthode la plus pratique est la diazoatation des acides ortho-aminobenzoïques. La perte concertée d'azote et de CO2 suit la diazoatation et donne le benzyne. Celui-ci peut se former en présence d'un variété de composés avec lesquels il réagit rapidement.

L'oxydation du 1-aminobenzotriazole est aussi une source de benzyne dans des conditions douces. L'intermédiaire oxydé se décompose avec perte de deux molécules d'azote.

Un autre précurseur est le benzothiadiazole-1,1-dioxyde, qui se décompose avec élimination de dioxyde de soufre et d'azote.

On peut aussi former le benzyne à partir des orthodihalogénoaromatiques. La réaction avec l'amalgame de lithium ou de magnésium (alliage avec le mercure métallique), donne un composé organométallique transitoire qui se décompose avec la formation d' halogénure de Li ou de Mg et de benzyne. le 1-bromo-2-fluorobenzène est le composé de départ courant de cette méthode.

Le benzyne se dimérise, s'il n'est pas en présence d'un nucléophile ou d'un insaturé, il donne du biphénylène. A la température ordinaire, la durée de vie du benzyne est évaluée à quelques secondes.

Quand le benzyne est formé en présence d'insaturés une condensation de Diels-Alder se produit. Parmi les composé réagissant ainsi se trouve les furanes, les cyclopentadiènones et l'anthracène.

Substitution par le mécanisme d'élimination-addition. Exemples.

Autres substitutions aromatiques Nucléophiles.

Intermédiaires Ions diazonium aromatiques.

En solution alcaline, les ions diazonium sont transformés en anions diazoates, qui sont en équilibres avec des diazooxydes.

En plus des techniques classiques de diazoatation en solution aqueuse, l'ion diazonium peut être formé en solvant organique par réaction avec les nitrites d'alkyle.

RO-N=O + Ar-NH₂ Ar-NH-N=O + ROH

Ar-NH-N=O Ar-N₂⁺ + H₂O

La grande efficacité de ions aryldiazonium en tant qu'intermédiaires de synthèse provient de la qualité de N₂ comme "leaving-group". Il y a au moins trois mécanismes pour cette substitution. L'un implique une décomposition unimoléculaire de l'ion, suivie de la capture du cation aryle formé par un nucléophile. Le cation phényle est très instable et en conséquence très peu sélectif. Soit le solvant, soit un anion agit comme nucléophile.

Un autre mécanisme possible est la formation d'un adduct, suivi de sa décomposition par perte d'azote.

Le troisième mécanisme est un processus de transfert d'électron. Ce mécanisme est particulièrement vraisemblable dans les réactions où les sels de cuivre sont employés comme catalyseurs.

Les exemples types de ces trois mécanismes sont respectivement:

a- l'hydrolyses des sels de diazonium en phénols,

b- la réaction avec les ions azidures pour donner des azidures d'aryle,

c- La réaction avec les halogénures de cuivre pour donner des chlorures ou de bromures d'aryle.

Dans ce qui suit, on examine les principales réactions impliquant les ions diazonium. Ces réactions sont classées selon la nature du groupe introduit, au lieu des mécanismes.

H. Le remplacement d'un groupe amino ou nitro par un hydrogène est parfois nécessaire dans une séquence synthétique où le groupe initial a été utilisé pour orienter les substitutions. Les meilleurs réactifs sont l'acide hypophosphoreux, H₃PO₂, et NaBH₄. La réaction par H₃PO₂est notablement accélérée par la catalyse de l'oxyde cuivreux. La dédiazonation réductrice par l'acide hypophosphoreux se déroule par une réduction à un électron suivie de la perte d'azote avec formation du radical phényle.

initiation

propagation

Une méthode alternative de dédiazonation réductrice implique une diazoatation par un nitrite d'alkyle dans le DMF. C'est probablement une réaction en chaîne où la solvant joue le rôle de donneur d'hydrogène

initiation

Ar-⁺N N + e^- Ar + N₂

propagation

Ar + HCON(CH₃)₂ Ar-H + CON(CH₃)₂

OH. Les ions aryldiazonium sont convertis en phénol par chauffage dans l'eau. Dans ces conditions, la formation d'un cation phényle semble probable.

Des sous-produits, à partir de la capture d'anions nucléophiles peuvent aussi être observés. On peut aussi former des phénols dans des conditions rédox plus douces. La réaction est initiée par l'oxyde cuivreux, qui effectue la réduction et la décomposition en radical aryle. La réaction se fait en présence de Cu (II), le radical est capturé par l'ion cuivre et oxydé en phénol.

X. Le remplacement du groupe diazonium par un halogène est une alternative à l'halogénation directe permettant de contourner les orientations. Les bromures et chlorures d'aryles sont préparés par action du sel de cuivre (I), réaction de Sandmeyer. Les conditions classiques sont l'addition du sel de diazonium à la solution chaude d'halogénure cuivreux. On peut aussi convertir une aniline en halogénure d'aryle par génération in situ du sel de diazonium. L'emploi de nitrites d'alkyle et de d'halogénures cuivriques dans l'acétonitrile donne de bons rendement de chlorures et bromures d'aryle.

La réaction de Sandmeyer se présente comme une réduction du diazonium par Cu(I) et un transfert d'un halogène du cuivre.

Les sels de diazonium peuvent aussi être convertis en halogénures par des processus radicalaires. En solution basique les sels d'aryldiazonium donnent des radicaux via des diazooxydes.

La réaction peut être améliorée en utilisant des tétrafluoroborates d'aryldiazonium en présence d'éthers couronne, de polyéthers, ou de catalyseurs de transfert de phase. Dans les solvants qui peuvent agir comme donneur d'halogènes, le radical donne des halogénures d'aryle. Le bromotrichlorométhane donne des bromures d'aryle et l'iodure de méthyle des iodures.

Les ions diazonium peuvent aussi dans ces cas être générés in situ, le bromoforme et le bromotrichlorométhane ont été ainsi utilisés comme donneurs de brome et CCl₄ est le meilleur donneur de chlore.

On introduit aussi le fluor par l'intermédiaire des diazoniums. Une procédure consiste à isoler des trifluoroborates d'aryldiazonium et d'en faire la décomposition thermique. Cette réaction entraîne probablement la formation d'un cation aryle, qui arrache l'ion fluorure de l'anion tétrafluoroborate.

L'hexafluorophosphate d'aryldiazonium se comporte de façon analogue. Les tétrafluoroborates sont préparés soit par précipitation à partir des solutions aqueuse d'acide trifluoroborique, soit par diazoatation dans l'éther anhydre, le THF, ou l'acétonitrile avec le nitrate de tertiobutyle et le trifluorure de bore.

Les iodures se préparent avec de bons rendements par réaction avec des iodures métalliques. Cette réaction est probablement initiée par la réduction de l'ion diazonium par l'iodure. Le radical aryl formé arrache l'iode soit de I₂ ou d'I₃^-. Un mécanisme en chaîne consomme ensuite I^- et ArN₂⁺. La preuve du rôle du radical est trouvée dans l'isolement de produits cyclisés à partir de dérivés ortho-allyl.

Ar-N₂⁺ + I^- Ar + N₂ + I                      2I I₂

Ar + I₃^- ArI + I₂ ^-

Ar-N₂⁺ + I₂ ^- Ar + N₂ + I₂                     I₂+ I^- I₃^-

Les groupes cyano et azido peuvent facilement se fixer grâce aux intermédiaires diazonium. Les premiers passent par une réaction catalysées par le cuivre analogue à la réaction de Sandmeyer. La réaction avec les azidures donne un adduct qui se décompose lentement en azote et en arylazidure.

Les thiolates réagissent avec le diazonium pour donner des diarylsulfures. Cette réaction semble être une réaction radicalaire en chaîne, dont le mécanisme serait similaire à celui de la réaction du diazonium avec l'ion iodure.

Initiation

Ar-N₂⁺ + PhS^- Ar-N=NSPh

Ar-N=NSPh  Ar + N₂ + PhS

Propagation

Ar + PhS^- Ar S^-- Ph

Remplacement par un hydrogène.

Remplacement par un hydroxyle.

Remplacement par un halogène.

Remplacement par d'autres anions

Arylation de Meerwein
   Les ions aryl diazonium sont aussi utilisés pour former certains types de liaisons carbone-carbone. La réaction catalysée par le cuivre des ions aryl diazonium avec des alcènes conjugués donne une arylation de l'alcène. Elles est connue sous le nom d'Arylation de Meerwein. Elle est initiée par une réduction du diazonium par l'ion Cu(I). Le radical aryl s'additionne sur l'alcène pour donner un nouveau radical arylé. L'étape finale est une oxydation / ou un ligand de transfert se place dans le sphère de coordination du cuivre, alternative à l'oxydation / déprotonation, qui donne un dérivé du styrène.

La réaction donne les meilleurs rendements avec les diènes, styrènes, ou les alcènes substitués par des groupes électroattracteurs plutôt qu'avec les simples alcènes. Ces groupes accroissent la vitesse de capture du radical. Les conditions standard de l'arylation de Meerwein emploient la préparation habituelle des aryl diazonium dans l'eau à froid. Les conditions avec formation in situ du diazonium par le nitrite de tertiobutyle en présence de CuCl₂ et d'un acrylonitrile ou d'un styrène sont aussi employées.

La réduction des aryl diazonium par le Titane (III) en présence de cétones ou d'aldéhydes a-b insaturés donne une b arylation et la formation de cétones ou d'aldéhydes saturés. La première étape est une réaction analogue à celle de la réaction catalysée par le cuivre, sauf qu'au lieu d'être oxydé la radical est réduit par Ti (III).

Réactions catalysées par le Cuivre.

Une description générale du mécanisme de substitution nucléophile catalysée par le cuivre comporte une addition oxydante de l'halogénure d'aryle par Cu(I), suivie de la décomposition de l'intermédiaire cuivré avec échange de ligand (élimination réductrice). (X halogénure , Z nucléophile)

Plusieurs sortes de nucléophiles peuvent être arylés de cette façon. Ions carboxylates, ions alkoxydes, amines, anions phtalimide, anions thiolates, et acétylures. Dans certaines de ces réactions, une réaction parasite concurrentielle est la réduction de l'halogénure d'aryle en arène déshalogéné, attribuée à la protonolyse de l'intermédiaire cuivré. Traditionnellement, la plupart de ces réactions se déroulent en phase hétérogène avec de la poudre de cuivre ou de bronze comme catalyseur, (source d'ions Cu(I). Des réactions en phase homogène se font avec des sels solubles comme Cu(I)O₃SCF₃.
 

Substitution Aromatique Radicalaire.

Il existe des limites à l'usage de ces réactions. Elles sont peu sensibles aux effets directeurs des substituants, et donnent des mélanges. Ceci limite leur intérêt au molécules symétriques, comme le benzène. Les meilleures sources de radicaux aryles sont les ions diazonium et les N-nitrosoacétanilides.

En milieu basique les diazoniums donnent des diazooxydes qui se décomposent en radicaux.

Dans la procédure classique, la base est additionnée au mélange biphasé de solution aqueuse de sel de diazonium et d'aromatique en excès, qui va être substitué. Les rendement sont accrus, par l'usage de polyéthers comme catalyseur de transfert de phase avec un excès de tétrafluoroborate aryldiazonium.

Les N-nitrosoacétanilides se réarrangent en acétates de diazonium, qui fournissent aussi des radicaux aryles via les diazooxydes

Une procédure avec formation in situ du diazonium a aussi été développée par Cadogan. (5° exemple)

Substitution par mécanisme SRN1.

Initiation

Propagation

L'avantage potentiel, du mécanisme S_RN1 est son insensibilité à la nature des autres substituants du cycle. Les chloropyridines et les chloroquinolines sont aussi d'excellents substrats. Une grande variété de nucléophiles réagissent avec des rendements toutefois variables. Notamment les énolates de cétone, d'amides, le dianion 2,4-pentadione, les carbanions pentadiènyle et indènyle, les phénolates, l'anion diéthylphosphite, et les thiolates. Les réactions sont fréquemment initiées par la lumière. Comme pour les autres réactions radicalaires, la vitesse est sensible au pièges à radicaux.